Identificación de una diana terapéutica basada en la señalización de calcio en el cáncer de mama agresivo
Fotografía: Grupo de investigación sobre cáncer de mama de la UEx - UEX
El cáncer de mama constituye actualmente el tumor maligno más diagnosticado a nivel mundial. Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud y del Observatorio Global del Cáncer (GLOBOCAN), se registran cada año más de 2,3 millones de nuevos casos, lo que lo convierte en uno de los principales problemas de salud pública a escala global. A pesar de los avances en diagnóstico precoz y en terapias dirigidas, determinados subtipos tumorales continúan presentando elevadas tasas de mortalidad y limitada respuesta terapéutica.
Entre estos subtipos destaca el cáncer de mama triple negativo (TNBC, por sus siglas en inglés), caracterizado por la ausencia de expresión del receptor de estrógeno (ER), del receptor de progesterona (PR) y del receptor HER2. Esta carencia molecular impide la aplicación de terapias hormonales o dirigidas contra HER2, lo que restringe las estrategias terapéuticas disponibles y contribuye a un pronóstico clínico menos favorable.
En este contexto, la investigación biomédica se ha centrado en identificar nuevas dianas moleculares capaces de intervenir en los mecanismos que regulan la proliferación, invasión y supervivencia tumoral. Un estudio desarrollado por el Grupo de Fisiología Celular de la Universidad de Extremadura (UEx) ha identificado recientemente una posible diana terapéutica relacionada con la regulación de la señalización intracelular de calcio, abriendo nuevas perspectivas en el tratamiento de formas agresivas de cáncer de mama.
La señalización intracelular de calcio como regulador fisiológico fundamental
El calcio (Ca²⁺) es uno de los segundos mensajeros intracelulares más importantes en la fisiología celular. Las fluctuaciones en su concentración dentro de la célula actúan como señales bioquímicas capaces de regular una amplia variedad de procesos biológicos.
La homeostasis del calcio está estrictamente controlada mediante sistemas de transporte y almacenamiento que incluyen:
canales iónicos de membrana
bombas ATPasas
intercambiadores iónicos
reservorios intracelulares, principalmente en el retículo endoplásmico
Cuando una señal extracelular —como una hormona, un neurotransmisor o un factor de crecimiento— se une a su receptor específico en la membrana plasmática, se desencadena una cascada de señalización que provoca incrementos transitorios de calcio en el citosol. Estos cambios actúan como interruptores moleculares capaces de activar o modular procesos celulares esenciales, entre ellos:
contracción muscular
secreción de moléculas señalizadoras
regulación del ciclo celular
migración y reorganización del citoesqueleto
diferenciación celular
Debido a su papel central en la regulación fisiológica, alteraciones en la señalización por calcio se han asociado con numerosas patologías, incluyendo enfermedades neurodegenerativas, trastornos cardiovasculares y cáncer.
Remodelación de la señalización de calcio en células tumorales
Las células cancerosas presentan con frecuencia alteraciones en los sistemas de regulación del calcio intracelular. Estas modificaciones permiten a los tumores adaptar su comportamiento celular para favorecer procesos clave de la progresión tumoral, tales como:
proliferación descontrolada
resistencia a la apoptosis
invasión tisular
formación de metástasis
Diversos estudios han demostrado que los tumores pueden modificar la expresión o funcionalidad de proteínas implicadas en el transporte de calcio, alterando así los patrones de señalización intracelular. Estas adaptaciones moleculares confieren a las células tumorales ventajas selectivas frente a las células sanas.
Dentro de este sistema regulador destacan los canales de calcio dependientes de reservas, conocidos como Store-Operated Calcium Entry (SOCE), que constituyen uno de los mecanismos principales de entrada de calcio en células no excitables.
Canales Orai y entrada de calcio dependiente de reservas
Los canales Orai forman parte del complejo molecular responsable de la entrada de calcio dependiente de reservas. Estos canales se localizan en la membrana plasmática y se activan cuando las reservas de calcio del retículo endoplásmico se reducen.
El sistema SOCE involucra principalmente dos componentes:
1. Proteínas STIM (Stromal Interaction Molecule), que detectan la disminución del calcio en el retículo endoplásmico.
2. Canales Orai, que permiten la entrada de calcio desde el medio extracelular hacia el citosol.
Dentro de esta familia se han identificado varios miembros, entre los cuales destacan:
Orai1
Orai2
Orai3
El estudio desarrollado por el equipo de la Universidad de Extremadura se centró particularmente en Orai1 y Orai3, debido a su implicación en procesos de señalización relacionados con la proliferación tumoral.
Investigaciones previas han sugerido que la expresión diferencial de estos canales puede influir en la capacidad invasiva de determinados tumores, lo que los convierte en potenciales objetivos terapéuticos.
Regulación de los canales Orai por la vía de señalización Notch1
La investigación identificó la participación de la ruta de señalización Notch1 como un elemento clave en la regulación de los canales Orai. La vía Notch es un sistema de comunicación celular altamente conservado evolutivamente que participa en múltiples procesos biológicos, entre ellos:
desarrollo embrionario
mantenimiento de células madre
diferenciación celular
regulación del crecimiento tisular
En condiciones fisiológicas, la señalización Notch contribuye a mantener el equilibrio entre proliferación y diferenciación celular. Sin embargo, su desregulación se ha asociado con el desarrollo de diferentes tipos de cáncer, incluyendo leucemias, tumores cerebrales y cáncer de mama.
El estudio realizado por los investigadores españoles reveló que la activación de Notch1 modula de forma diferencial la actividad de los canales Orai según el subtipo tumoral, generando respuestas celulares distintas.
Comportamiento diferencial en tumores metastásicos y no metastásicos
Los resultados experimentales identificaron un comportamiento dual en la interacción entre Notch1 y los canales de calcio.
Tumores con baja capacidad metastásica
En estos tumores, la activación de Notch1 produce:
incremento en la entrada de calcio
activación de rutas proliferativas
estimulación del crecimiento celular
Este efecto favorece la expansión tumoral en fases tempranas del desarrollo del cáncer.
Tumores altamente metastásicos
En contraste, en tumores con elevada capacidad metastásica se observó que la activación de Notch1:
reduce la entrada de calcio en el citosol
altera la señalización intracelular
desencadena apoptosis, o muerte celular programada
Este fenómeno sugiere que la modulación controlada de esta vía podría utilizarse para inducir selectivamente la muerte de células tumorales agresivas, una estrategia especialmente relevante en el cáncer de mama triple negativo.
Estrategias experimentales y modelos biológicos utilizados
Para validar los mecanismos moleculares identificados, el equipo investigador empleó diferentes aproximaciones experimentales, incluyendo:
cultivos celulares tumorales
análisis de expresión génica y proteica
estudios funcionales de señalización de calcio
Adicionalmente, parte del trabajo experimental se desarrolló durante una estancia científica en la Universidad de Graz (Austria), donde se aplicaron técnicas avanzadas de modelización tumoral.
Entre estas metodologías destaca el uso del modelo de membrana corioalantoidea (CAM) de embriones de pollo, una plataforma ampliamente utilizada en investigación oncológica debido a varias ventajas:
permite estudiar el crecimiento tumoral en un entorno vascularizado
reproduce condiciones fisiológicas más complejas que los cultivos celulares
facilita la evaluación de compuestos farmacológicos en etapas tempranas de desarrollo
Mediante este sistema, los investigadores pudieron analizar el impacto de la activación o inhibición de la vía Notch1 sobre el crecimiento tumoral.
Los resultados obtenidos confirmaron que la manipulación de esta ruta molecular modifica significativamente la dinámica de crecimiento de los tumores, reforzando su potencial como objetivo terapéutico.
Implicaciones terapéuticas en el cáncer de mama triple negativo
El cáncer de mama triple negativo representa aproximadamente entre el 10 % y el 15 % de todos los diagnósticos de cáncer de mama, pero su agresividad biológica lo convierte en uno de los subtipos con peor pronóstico.
Las características clínicas de este tumor incluyen:
elevada tasa de metástasis temprana
mayor probabilidad de recaída
menor supervivencia a largo plazo
Debido a la ausencia de receptores hormonales y de HER2, las terapias disponibles se basan principalmente en:
quimioterapia citotóxica
inmunoterapia en algunos casos específicos
La identificación de nuevas dianas terapéuticas es, por tanto, una prioridad en la investigación oncológica. El descubrimiento de que la activación de Notch1 puede inducir apoptosis en células altamente metastásicas sugiere que esta vía podría utilizarse para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas capaces de mejorar el tratamiento de este subtipo tumoral.
Perspectivas futuras de la investigación
Los investigadores plantean diversas líneas de trabajo para ampliar los resultados obtenidos. Entre los próximos pasos se incluyen:
validación del mecanismo en modelos animales adicionales
evaluación de la seguridad biológica de la modulación de Notch1 en tejidos sanos
desarrollo de compuestos farmacológicos específicos capaces de regular esta vía
estudio del papel de esta señalización en otros tipos de cáncer
Si los resultados preliminares se confirman, la modulación de la señalización por calcio mediante la vía Notch podría convertirse en una estrategia terapéutica emergente en oncología molecular.
La identificación de nuevas dianas terapéuticas constituye uno de los pilares fundamentales para el desarrollo de tratamientos más eficaces contra el cáncer. El trabajo realizado por el Grupo de Fisiología Celular de la Universidad de Extremadura aporta evidencia sobre la relevancia de la interacción entre la señalización de calcio y la vía Notch1 en la progresión del cáncer de mama.
La regulación diferencial de los canales Orai en función del subtipo tumoral sugiere que la manipulación controlada de estas rutas moleculares podría permitir inducir la muerte selectiva de células tumorales metastásicas, especialmente en el contexto del cáncer de mama triple negativo.
Este avance refuerza la importancia de la investigación básica en biología celular como fundamento para el desarrollo de nuevas terapias de precisión, destinadas a abordar uno de los desafíos más relevantes de la medicina contemporánea.
Fuente: DOI: 10.1038/s41598-025-33071-x